Kirk Hammett est né à San Francisco d'une mère originaire des Philippines et d'un père irlandais travaillant dans le transport maritime. Alors qu'il travaillait dans un Burger King pour payer son matériel de musique, Kirk devint élève dans une école de musique dont un des professeurs est le guitariste soliste Joe Satriani.
Il commence sa carrière de guitariste en 1981 en cofondant le groupe Exodus qu'il quitte en 1983 avant l'enregistrement de leur premier album pour rejoindre Metallica qui vient de renvoyer Dave Mustaine juste avant l'enregistrement de leur premier opus, Kill 'Em All. Dave Mustaine fondera par la suite le groupe Megadeth, qui sera cité dans les « Big Four » du thrash metal.
Kirk Hammett est depuis le guitariste soliste du groupe. Il a influencé des milliers de guitaristes dans le monde avec son style de solo reconnaissable par son phrasé et sa technique. Son style est passé, au cours de sa carrière, du thrash metal de Kill 'em All à la technique « progressive » de ...And Justice for All, en passant par le heavy metal sur Metallica, Load et ReLoad, et même des morceaux de country rock(sur Low Man's Lyric et Mama Said).
En novembre 2005, Kirk seconde Carlos Santana à la guitare sur son album All that I am (à noter aussi la collaboration de Steven Tylerd'Aerosmith). Kirk a été nommé onzième meilleur guitariste de tous les temps par le magazine Rolling Stone.
Il interprète une des dix-neuf versions de Daisy Bell reprises sur l'album concept sorti le 13 mai 2014, The Music Gay Nineties Old Tyme: Daisy Bell, initié par le peintre Mark Ryden2. Le clip de la chanson reprend des séquences du film Le Triomphe de la volonté de Leni Riefenstahl.